Hiện các nhà điều tra nghiên cứu Vanderbilt đã khám phá ra nguyên nhân kháng cetuximab không phải do di truyền và những phát hiện này của họ đã được công bố trên tạp chí Nature Medicine mới đây đã đề xuất một chiến lược giúp khắc phục sự kháng thuốc này. 

Tiến sỹ, chuyên gia nghiên cứu ung thư và là tác giả chính của nghiên cứu, Robert Coffey Jr cho biết: “Sau khi xem xét các gen, chúng tôi phát hiện thấy các đột biến. Những gì mà nhóm phát hiện thấy là hình thức kháng thuốc khác. Nó không phải là do các đột biến trong các gen mà nó là một dạng kháng thuốc biểu sinh”. 

Coffey và các cộng sự đã sử dụng một hệ thống nuôi cấy tế bào 3D mà họ đã phát triển để nuôi lớn các tế bào ung thư ruột kết. Những tế bào này ban đầu có sự nhạy cảm với cetuximab, tuy nhiên sau 4 tháng tiếp xúc với cetuximab, các tế bào kháng khuẩn đã phát triển bên trong hệ thống nuôi cấy này. 

Các nhà nghiên cứu đã đánh giá các tế bào này đối với các đột biến gen liên quan đến kháng cetuximab, nhưng họ không tìm thấy bất kỳ điều gì khác thường.

“Một khi chúng ta đã loại trừ được tất cả các nguyên nhân di truyền đã biết, chúng tôi cho rằng điều đó sẽ giúp chúng ta đi đến những cuộc nghiên cứu sâu hơn”, Coffey, giáo sư, giám đốc Trung tâm sinh học biểu mô, cho biết. 

Các nhà nghiên cứu phát hiện thấy sự gia tăng biểu hiện ARN không mã hóa dài có tên là gọi là MIR100HG cũng làm cho hai microRNA, miR-100 và miR-125b cũng có biểu hiện tăng lên. Những RNA không mã hóa dài và các microRNA được sao chép từ bộ gen giống như các gen, tuy nhiên chúng không mã hóa protein. Thay vào đó, những mảnh RNA này phối hợp các quá trình biểu sinh phức tạp để điều chỉnh biểu hiện gen.

Coffey và các cộng sự của ông đã khám phá ra rằng miR-100 và miR-125b đã ức chế biểu hiệu gen của 5 loại gen, là những bộ máy điều chỉnh âm của con đường chuyển hóa tín hiệu Wnt, khác nhau. Việc loại bỏ những ức chế này dẫn đến làm tăng tín hiệu Wnt, điều này được biết đến nhằm để thúc đẩy sự gia tăng tế bào. 

Khi các nhà nghiên cứu dùng cả các chất ức chế di truyền và thuốc để ngăn chặn tín hiệu Wnt, họ có thể khôi phục lại các phản ứng nhạy cảm với cetuximab trong các tế bào ung thư ruột kết và ở những khối u trực tràng ở chuột.

Các nhà nghiên cứu cũng khảo sát các mẫu khối u từ những bệnh nhân bị ung thư kết tràng và trực tràng đã được điều trị cetuximab và có sự kháng thuốc. Họ phát hiện thấy MIR100HG, miR-100 và miR-125b tăng lên ở 6 trong số 10 bệnh nhân. Coffey cũng cho biết các khối u ở 2 trong số 6 bệnh nhân cũng có đột biến di truyền. Đặc biệt, nhóm nghiên cứu phát hiện thấy cơ chế kháng di truyền và kháng nguyên có thể xảy ra đồng thời cùng một lúc, Coffey nói. 

Ngoài ra, cơ chế biểu sinh tương tự đã hiện diện trong các dòng tế bào ung thư ruột kết khác và trong các tế bào ung thư vùng đầu cổ với cả 2 dạng đề kháng. 

Các phát hiện cho thấy rằng sự điều chỉnh biểu sinh để tăng tín hiệu Wnt có thể là một cơ chế chung mà tế bào ung thư sử dụng để vượt qua các phương pháp điều trị phong tỏa tín hiệu EGFR.

Đối với những bệnh nhân thích hợp với cetuximab (họ không kháng thuốc bởi vì đã biết rõ các đột biến di truyền), có thể đánh giá biểu hiện của MIR100HG khi nó tăng cao để ngăn chặn tín hiệu Wnt, Coffey nói.

“Hiện nay không có loại thuốc tốt nào để ngăn chặn tín hiệu Wnt, nhưng có rất nhiều thử nghiệm được tiến hành với hàng loạt các chất ức chế tín hiệu Wnt khác nhau. Cuối cùng, chúng ta có thể tưởng tượng việc phối hợp cetuximab với một loại thuốc có thể ngăn chặn Wnt có thể tăng cường hoạt động của cetuximab hoặc để ngăn ngừa sự xuất hiện của kháng thuốc”, ông nói.

Coffey và các đồng nghiệp hiện đang sử dụng hệ thống nuôi 3-D để khám phá cơ chế kháng thuốc ở các dòng tế bào ung thư ruột kết khác.