Hợp chất artermisinin là một sesquiterpen không chỉ được biết đến với hoạt tính chữa bệnh sốt rét mà còn được biết đến bởi hoạt tính chống virút viêm gan C khi kết hợp nó với hemin. Một số các dẫn xuất của dihydroartemisini (DHA) cũng có hoạt tính này. Những nghiên cứu gần đây nhất cho thấy các dẫn xuất tạo bởi liên kết cacbon của dihydroartemisini như hợp chất allyl 28 (R=R’=H) có hoạt lực mạnh nhất.

Nhóm nghiên cứu cho biết, họ muốn phát triển tổng hợp ra nhiều hoạt chất có cấu trúc đa dạng trên cơ sở của hợp chất bằng 28 bằng việc tiến hành các phản ứng acyl hóa DHA với các gốc allylstannat khác nhau. Định hướng chung là đưa các nhóm thể khác nhau vào hợp chất 28-một chất rất khó đưa vào các nhóm thế mới thuộc allyl và kết hợp với các alken thể đơn dưới các điều kiện của xúc tác kim loại (xúc tác Grubbs). Nhóm thế allyl có thể được sử dụng cho việc tạo ra các nhóm chức tiếp theo. Để nối mạch cácbon, người ta đã tiến hành epoxy hóa chất 28 tạo ra oxiran hoạt hóa mạnh (27) tạo ra một loạt các nucleophile với các trung tâm N, O, S để tạo ra các chất 29. Hợp chất allyl 28 có thể chuyển hóa thành các axit cácbonxylic 30 (R=COOH, n=1,2) hoặc các amin 31. Đây là điểm mấu chốt cho các phản ứng nhiều thành phần (4C Ugi, 3C Passerini,...). Thông qua các phản ứng này, nhóm nghiên cứu mau chóng tạo ra được nhiều dẫn xuất của dihydroartemisini. Các nhóm thế khác nhau R, R’, R” đã được trình bày bởi các phản ứng đa cấu tử (MCRs) được lựa chọn sẽ làm tăng hoạt lực của các hoạt tính sinh học.

Như vậy, đối với việc tổng hợp các dẫn xuất của artemisimin, nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được thành công 15 chất 11-aza- artemisimin dựa trên phản ứng Ugi. Phản ứng Ugi là phản ứng đa thành phần liên quan đến một xeton hoặc một andehit, một amin, một isocyanide và một axit cacbonxylic để tạo thành sản phẩm dipeptide.

Hợp chất 11-aza-artermisinin, axit cacbonxylic có nguồn gốc từ artermisinin 4 được tổng hợp từ artermisinin qua 3 bước bằng phương pháp Hayne. Artermisinin ban đầu được xử lý với dung dịch amoniac ở -15 độ C, tiếp theo với p-toluenesulfonic acid để nhận được 11-aza-artermisinin với hiệu suất cao. Phản ứng 11-aza-artermisinin với metyl acrylat tạo ra este với hiệu suất cao (82%).

Axit cacbonxylic cũng thu được với hiệu suất rất cao bằng cách thủy phân bằng natri hydroxit trong hỗn hợp THF/H2O. Phản ứng Ugi đã được tiến hành bằng cách sử dụng các axit cacbonxylic trung gian, paraformaldehyde, benzyl isocyanide và các amin khác nhau. Các chất mục tiêu này thu được với hiệu suất trung bình 45% - 84%. Độ mạnh của bazơ quyết định sự thành công của phản ứng Ugi. Phản ứng Ugi với các amin thơm có hiệu suất trung bình trong khi phản ứng với các amine mạnh hơn như iso-butylamine và tert-butylamine, chất CH2CH(CH3)2 và C(CH3)2.

Các dẫn xuất 11-aza-artermisinin đã được đánh giá hoạt tính chống sốt rét đối với chủng ký sinh trùng FcB1-một chủng kháng chloroquine của Plasmodium flaciparum. Mỗi hợp chất được thử ở 3 nồng độ 100, 10 và 1 ng/mL. Tất cả các chất được thử đều ức chế 100% sự phát triển của ký sinh trùng sốt rét ở nồng độ 100 ng/mL. Đối chứng dương, artmether, có giá trị IC50 là 19 nM. Như vậy, ba dẫn xuất 11-aza-artermisinin là CH2CH2CH3, C(CH3)3 và CH2CH2OH vẫn ức chế rất mạnh sự phát triển của chủng FcB1 (78-100%) và hoạt động mạnh hơn cả thuốc điều trị sốt rét. Kích thước các nhóm n-propyl, tert-butyl và 2-hydroxyethyl có thể phù hợp với việc định vị các phân tử chất vào các vị trí thích hợp có thể tương tác với các vị trí hoạt động của đích thử nghiệm.

Các dẫn xuất của axit shikimic được tổng hợp được đánh giá khả năng gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư KB, Lu-1 và MCF-7. Các chất 6a-d, 3b, 4a và 4d không thể hiện hoạt tính, các chất còn lại đều tác dụng trên cả 3 dòng tế bào ung thư thử nghiệm.

Khả năng gây độc thuộc 2 dãy 5 và 6 cho thấy sự khử nhóm azide thành amine làm mất đi khả năng gây độc tế bào. Các chất 3e, 4e, 5e và 6e có hoạt tính mạnh hơn các chất còn lại trong cùng dãy, nhóm cyclohexanemethyloxy tại vị trí C-3 của các chất này được cho là tác nhân gây hoạt tính. Hoạt tính ức chế enzym neuraminidase với oseltaminvir photphat, các analogue của oseltamivir đã tổng hợp được đánh giá hoạt tính ức chế enzyme neuraminidase cúm A in vitro bằng phép thử enzym. Các chất này không thể hiện hoạt tính thậm chí ở nồng độ là 50µM.

Như vậy có thể hữu ích cho việc phát triển những cấu trúc này dưới dạng tác nhân điều trị sốt rét mới.

Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo kết quả nghiên cứu của Đề tài (Mã số 10888) tại Cục Thông tin Khoa học và Công nghệ Quốc gia.